Dra.Mercedes Mijares
Dinámica de la formación del trombo y Síndrome Coronario Agudo (SCA)
Los Síndromes Coronarios Agudos (SCA): angina inestable, infarto del miocardio y muerte súbita son causados por ruptura de la íntima o erosión de la placa aterosclerótica llevando a la formación de un trombo rico en plaquetas. Análisis post-mortem de los vasos coronarios de pacientes que mueren por SCA muestran la naturaleza dinámica de la formación del trombo, y hay evidencia de que el desarrollo de trombos subclínicos pueden ocurrir horas o días antes de la aparición de los síntomas. La mayoría de los trombos tienen una estructura de capas, con material de diferentes edades, lo que indica el crecimiento episódico por depósito repetido de plaquetas y fibrina. Es más, microémbolos y microinfartos son frecuentemente encontrados en los trombos coronarios lo que indica la fragmentación intermitente del trombo y la embolización periférica.
Loa análisis angiográficos revelan la presencia de trombos plaquetarios que se forman en la región post-estenótica de la placa. En modelos experimentales esta región ofrece una condición de flujo dinámico ideal para el crecimiento progresivo de los agregados plaquetarios. Sin embargo estos agregados permanecen inestables y se produce un persistente embolismo de fragmentos del trombo en la microcirculación distal. Además, la formación del trombo plaquetario dentro de la placa rota es un proceso dinámico en el cual el tamaño del trombo aumenta y palidece en horas y días, lo que explica las características clínicas inestables e intermitentes del SCA.
Modelos experimentales de trombosis
El crecimiento del trombo es dinámico, la fragmentación y embolización del trombo va seguida por una reformación de trombo fresco. La interacción inicial de las plaquetas es reversible con un desarrollo inicial del trombo caracterizado por formación de agregados inestables de plaquetas flojas en las capas superficiales del trombo formado. La activación de las plaquetas dentro del desarrollo del trombo ocurre en etapas, recientes evidencias in vivo demuestran que plaquetas discoides son capaces de formar agregados flojos con un flujo de calcio intracelular mínimo, las capas iniciales de agregados de plaquetas discoides son manejadas por cambios en la reología y los procesos de estabilización dependen de la subsecuente generación de agonistas solubles.
Impacto del flujo sanguíneo en la agregación plaquetaria y la formación del trombo.
Ha sido reconocido desde hace tiempo que el factor clave regulador de la dinámica del desarrollo del trombo es la reología sanguínea, con alteraciones en el ambiente hemodinámico local, siendo uno de los factores más importantes en la deposición de plaquetas y en el crecimiento del trombo. Las plaquetas son únicas en su habilidad para formar interacciones adhesivas estables en condiciones de flujo sanguíneo rápido, y en general, la deposición de plaquetas está incrementada en superficies trombogénicas lo que produce el crecimiento del trombo.
En arterias sanas, el flujo puede ser considerado laminar, con capas adyacentes de fluidos paralelos unos a otros, como consecuencia de esto, las plaquetas de la pared del vaso son expuestas a fuerzas hemodinámicas uniformes durante la formación del tapón hemostático inicial.
En zonas de roce bajo o intermedio, como el encontrado en venas y arterias más grandes, los procesos de agregacion plaquetaria son mediados por la integrina αIIbβ3, la cual en plaquetas libres de flujo, puede captar el fibrinógeno de la superficie del trombo. Posteriormente las plaquetas son estimuladas por agonistas solubles generados localmente e incrementan la afinidad del fibrinógeno por la integrina, estabilizando sus puentes.
En zonas de alto roce, como en la microcirculación, o en regiones arteriales con moderada estenosis, la interacción plaqueta-plaqueta se vuelve dependiente del Factor Von Willebrand (FVW), con un importante papel de la Glicoproteína IB (GPI) y de la integrina αIIbβ3, promoviendo la formación inicial de agregados de plaquetas discoides.
En zonas de roce patológico, como en los vasos con estenosis severa y en zonas de aterotrombosis, la agregación plaquetaria no requiere la función adhesiva de la integrina αIIbβ3 y es mediada exclusivamente por el FVW y la GIB.
Es importante recalcar que los mecanismos de agregación plaquetaria pueden variar de acuerdo a las condiciones del ambiente. En sitios de placas ateroscleróticas, el flujo experimenta desacaleración al entrar a la estenosis y luego rápida aceleración. Durante el desarrollo del trombo, perturbaciones hemodinámicas llevan a la producción de flujo turbulento, con exposición de las plaquetas a rápidos cambios en un complejo ambiente reológico y el grado de perturbación del flujo se correlaciona directamente con la magnitud de la agregación plaquetaria. Es más, en regiones donde las plaquetas experimentan marcadas alteraciones del flujo, sus agonistas se acumulan en las zonas post-estenóticas, aumentando su agregación y activación más allá del sitio de injuria vascular.
Contribución de agonistas solubles y de mecanismos de agregación plaquetaria dependientes de la reología en el desarrollo del trombo
La agregación plaquetaria dependiente de la reologia ocurre entre plaquetas discoides y juega un importante papel en la iniciación y propagación del trombo particularmente en zonas de alto roce o flujo alterado. Durante la fase inicial de la agregación, las plaquetas discoides están en estado de baja activación, evidenciado por mínimo flujo de calcio, mínima degranulación o cambios morfológicos y en consecuencia, los contactos de adhesión entre plaquetas discoides son inestables. Los mecanismos de agregación plaquetaria dependientes de la reología, son dependientes de las vías de activación inducidas por la adhesión de la GIB y la integrina αIIbβ3 induciendo una estimulación plaquetaria débil en ausencia de agonistas solubles.
Por lo tanto los agonistas solubles, considerados desde hace mucho tiempo los iniciadores de la agregación plaquetaria, en realidad juegan un papel secundario pero importante en la estabilización de los agregados formados, particularmente en condiciones de alto roce. La agregación plaquetaria dependiente de agonistas solubles en superficies trombogénicas está asociada con alto flujo de calcio, cambios en la forma de la plaqueta y degranulación, llevando a la formación de agregados estables. Los gránulos liberan ADP y Tromboxano A2 lo que aumenta la activación plaquetaria y la estabilidad del trombo, sin embargo, bajo la influencia de las fuerzas hemodinámicas, este trombo permanece inestable y propenso a embolización distal en ausencia de significante generación de trombina y polimerización de la fibrina.
En conclusión, las plaquetas son sensibles y responden a cambios locales en su ambiente hemodinámico. La función de las plaquetas juega un papel central en el inicio y propagación del trombo plaquetario y los agonistas solubles tienen un rol clave en la estabilización de los agregados formados.
